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耐药性带来的天下危害,全身都能感染

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耐药性带来的天下危害,全身都能感染

摘要: 在与结核病的斗争中,人类本已稳操胜券,但细菌耐药性带来了新的威胁。2005年之后,几乎所有人都相信结核病又卷土重来了。但是当感染HIV的患者在使用抗逆转录病毒药物后感染结核病而迅速死亡时,医生们还是感到了惊恐和困惑。若感染正常的结核病,患者使用4种主要抗生素中的1种后,在几个星期或者几个月内......

来源:“中国科普博览”公众号

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今天是第24个“世界防治结核病日”,今年的主题是“开展终结结核行动,共建共享健康中国”。

在与结核病的斗争中,人类本已稳操胜券,但细菌耐药性带来了新的威胁。

说起结核病,它可有悠久的历史,毕竟古埃及金字塔的木乃伊都能查到感染结核病的痕迹。而且,它的发现还颇有点浪漫色彩。诗人拜伦说过,“如果要死,希望死于结核病。被这种“文艺范儿”病菌寄居的男人,既有写过“冬天来了,春天还会远吗?”的浪漫诗人雪莱,也有奋笔挥出“横眉冷对千夫指”的铿锵作家鲁迅;而被寄居的女人,则有被称为“人间四月天”的林徽因。这个名单从古至今还可以很长:肖邦、契诃夫、卡夫卡、席勒、济慈、劳伦斯、奥威尔、约翰·哈佛、萧红、李嘉诚、俞敏洪……

2005年之后,几乎所有人都相信结核病又卷土重来了。当时在南非TugelaFerry县的苏格兰教会医院里,医生们已经习惯看到这个偏远地区的很多人死于枪击和艾滋病。但是当感染HIV的患者在使用抗逆转录病毒药物后感染结核病而迅速死亡时,医生们还是感到了惊恐和困惑。

古今中外文学着作也充满了对结核病的描述,例如鲁迅《药》中描写过的华小栓,曹雪芹《红楼梦》中娇弱的林妹妹,小仲马《茶花女》中的玛格丽特等。因此,大家不得不感谢抗生素这一伟大发明,它使得这个世界上绝大多数的细菌性传染病不再会威胁到人类生命。

若感染正常的结核病,患者使用4种主要抗生素中的1种后,在几个星期或者几个月内会有所好转。但是在2005年和2006年初感染结核病的542名患者中,221名有多重耐药性,治疗方法变得无效。更严重的是,其中53名患者甚至在使用抗生素后连第二道身体防线都没有形成。最终,医生无计可施:53名患者中只有1名生还。这是广泛耐药性结核病的第一次大规模暴发——这也提醒人们,结核病已经卷土重来,且攻势更为猛烈。

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20世纪80年代初期,结核病病例数量急剧减少,西方的政策制定者经常讨论根除结核病的问题。之后HIV流行,90年代末结核病有复活迹象。不过,2012年10月,世界卫生组织关于结核病的最新报告显示,在对抗具有药物敏感性的普通细菌疾病的方法上已有新的进展。不过,报告提到,“耐药性结核病威胁全球对结核病的控制”。3.7%的新病例和20%已存在的病例都是MDR结核病。2000年,爱沙尼亚MDR结核病所占比例为14%;2010年,俄罗斯阿尔汉格尔斯克省的比例上升至35%。根据目前84个国家报告的数据,大约9%的耐药性病例是XDR结核病。

《红楼梦》里的林妹妹患有结核病(图片来源:87版红楼梦)

具有药物敏感性的结核病,只要在检测出来后提供合适的药物,通常是可以治愈的。但是在一些国家,特别是在东欧、亚洲和非洲,过去20年中相对薄弱的卫生系统造成患者不完全用药或者用错药,导致耐药菌株产生并传播。

结核病:从古至今一直在流行

耐药性结核病很难治愈,并且会花费更多的钱和时间。新药物亟待研发——过去50多年中,并没有新的结核病药物出现,现在的疫苗很多情况下是无效的。最常见的诊断技术——在显微镜下分析唾液样本——能分辨出结核杆菌,但是不能看出它是否具有耐药性。

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病,结核分枝杆菌细长、略弯曲、呈杆状。结核菌生命力顽强,具有抗酸性,对干燥有很强的抵抗力,躲藏于干燥痰内的结核杆菌可以存活6-8个月。不过,它对湿热敏感,对紫外线敏感,直接日光照射数小时即可被杀死,因此紫外线可用于结核患者衣服、书籍等的消毒。它对常用医用消毒酒精也非常敏感,数分钟细菌就会死亡。

MDR的发展是“逐渐恶化的公共卫生紧急事件”,瑞士无国界医生的结核病顾问GraniaBrigden这样说:“20个结核病病例中仅有1例是耐药性的,但这只是冰山一角。”

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科学家们在认真地应对这一险情。过去10年中,研究者和政策制定者们通过努力赢得了社会对结核病的关注和资金支持。不少新型药物正在研发中,疫苗的研发也取得了进展。

结核分枝杆菌图。(图片来自:

“我很担心人们在会议中站出来讨论MDR结核病,说它是非常严重的疾病,世界会因它而崩溃。其实并没有这么严重。”英国伦敦大学学院的临床微生物学中心主任TimMcHugh说。他领导的团队正在测试应对新型结核病最先进的两种药物中的一种。“最值得担心的是,如果不马上付诸行动,我们会错失最好的时机。”

结核病最主要的传播方式是通过人与人之间的飞沫传播。当患有肺结核的人咳嗽、打喷嚏或吐痰时,就会把结核细菌带到空气中。健康的人只需吸入少数结核细菌就会被感染。而除了头发和指甲,身体其他任何部位,如淋巴结、骨骼、皮肤等都可以被结核分枝杆菌侵犯,但最常侵犯的部位是肺部,所以它也被称为肺结核。

结核病的逆袭

结核病的形成过程

结核病是顶级杀手之一,它在2011年夺去了140万人的生命,并导致了870万新病例和复发病例。全球1/3的人携带结核病细菌,不过大多数人不会感染。

当结核杆菌第一次进入免疫力正常的人的肺部时,我们的免疫系统会很快调动肺泡巨噬细胞把它们吃掉,这些巨噬细胞会集中在结核杆菌聚集的地方,在吞噬的同时引起局部炎症反应,导致浆液渗出或纤维浆液渗出。

18世纪末工业革命时期,结核病第一次大规模流行。欧洲和北美洲农村的工人陆陆续续流向城市,贫穷及其带来的营养不良和过度拥挤等成为疾病滋长的温床。不过,随着卫生条件、营养水平和医疗环境的改善,这场白色大瘟疫的气势渐弱。

同时,结核杆菌还会沿着淋巴管通向靠近肺门的淋巴结,导致淋巴结肿大,这又叫原发性肺结核。临床上主要表现为咳嗽、周身不适、倦怠、午后低热、盗汗、体重减轻等症状。如果上述症状持续时间较长而没有特殊原因者,可能为肺结核早期,其胸片特异表现为“哑铃征”。

“到20世纪40年代和50年代时,情况好转起来。”McHugh说。他对结核病的历史和微生物研究同样感兴趣。20世纪20年代开始使用的卡介苗起到了作用。不过现在,BCG主要对儿童结核病有疗效。和成人相比,儿童结核病没有传染性。1952年异烟肼的引入,以及20世纪70年代利福平的使用,实际控制了结核病的再次流行。“如果从20世纪50年代开始描绘一幅结核病的发展图,传染率是一直下降的。”McHugh说。

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后来,到20世纪80年代和90年代,HIV开始流行。“HIV的影响不可小觑。”McHugh说。结核病和HIV的共同感染会产生严重的生物协同作用,加速身体免疫系统的崩溃;感染HIV的人群,潜在结核病细菌变活跃的概率是健康人群的20至30倍。1993年,WHO宣布结核病为全球需要紧急处理的疾病。在世界范围内,结核病是目前引起HIV感染人群死亡的主要原因之一。

初次感染后的患者大部分可以自愈,不表现临床症状,自愈后结核杆菌被消灭,原发病灶钙化或者纤维化。少部分菌体会变成休眠状态,藏在肺部的原发灶里长期潜伏,不断刺激机体抗结核免疫力,也可作为以后的内源性感染源。

普通结核病的再次流行引发了耐药性结核病的产生。当人们不遵守用药规定时——一般药物敏感性结核病需持续服药6个月,MDR结核病需20个月,细菌的抗药性便会突变产生并发展。在20世纪90年代变得更有威胁性的MDR结核病对异烟肼和利福平有耐药性。该病的患者需要第二次用药——广谱抗生素氟喹诺酮或者可注射药物。这些药物的效果不大,副作用较大,且比第一次用药花费的时间长好几个月。若细菌对氟喹诺酮以及至少一种可注射药物有耐药性,则为XDR结核病。2006年,XDR结核病在TugelaFerry县的暴发,使结核病的研究者和制定者陷入慌乱。

当再次感染结核分枝杆菌或者因机体免疫力低下发病时,由于第一次的入侵让我们的身体产生免疫记忆,当第二次再入侵时,免疫系统会针对结核杆菌的感染部位发动猛烈的攻击,导致局部出现严重的水肿渗出,坏死,包裹机化。

专家认为,耐药性结核病产生的最大原因是20世纪90年代——特别是苏联解体后,一些国家卫生基础设施的毁坏,这导致了病人不能被诊断和治疗。WHO最近的报告显示,MDR结核病最严重的地区是在俄国的Arkahangelsk省以及白俄罗斯、爱沙尼亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩多瓦。

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人类的回击

结核病症状(图片来源:

过去十年间,治疗药物敏感性结核病和耐药性结核病的方法出现了分歧。药物敏感性结核病的治疗方法只是简单地向患者提供或注射药物。2000年联合国的千年发展目标之一就是在2015年逆转结核病的发展趋势;2011年,国际控制结核病伙伴组织建立,将各政府的项目、研究人员、慈善基金以及非政府组织等联合起来。

不过,由于结核杆菌在这种攻击下也会很快被消灭或限制,所以病变多局限,不易扩散。这时,患者主要表现为继发性肺结核,根据患者免疫力情况及感染结核菌的数量和毒力强弱,所导致的肺部病变和临床预后均不相同。结核病的典型临床表现:午后潮热、面颊潮红、体温升高,盗汗,咯血,咳嗽咳痰,胸痛等情况,深呼吸或者咳嗽时胸痛加剧。随着肺部病变的严重程度升高,这些临床症状会加重。

这些努力促成了“直接监督短程化疗法”的全球性推广。该治疗方法是由WHO所提倡的,专门用于应对药物敏感性结核病。一旦被确诊,患者将会在医护人员的直接监督下使用第一线药物。由于该方法的普遍推广,WHO称,全球结核病的死亡率有望在2015年削减到1990年以前的水平。

根据世界卫生组织的数据,现在世界上约有三分之一的人口感染结核杆菌,但在没有任何症状的人群中,只有很小一部分人可能会患上结核病,并发展为活动性疾病,成为传播细菌的载体,尤其是免疫系统较弱的人患结核病的风险更高。

然而,减少耐药性结核病不仅仅需要重建卫生设施,更需要新武器,比如新的诊断学方法、药物和疫苗。过去的十年间,全球的结核病研究项目投入了不少资金。1998年,英国维康信托基金桑格研究所发表了结核分枝杆菌的基因组序列,使研究者可以定位并研究细菌毒性和躲避免疫系统功能的基因。2012年,美国国家健康研究院启动了一项试图揭示细菌耐药性根源的基因组序列项目。“我们将使用新一代基因组测序技术,对全球——包括南非、韩国、俄国、乌干达等——耐药性结核病发生率高的地区的1000个结核病临床分离菌株进行测序。”美国国家过敏症和传染病研究所所长AnthonyFauci说。

尽管近几年,结核发病率在以每年2%的速度缓慢下降,但在2016年,全球仍有1040万例新发病例,170万致死。所以在大多数人,包括笔者的观念中,得益于卡介苗的接种和抗生素的发明使用,认为结核病已被消灭或者不是什么严重的传染病的观点并不正确。

疫苗研究迫在眉睫

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目前有10种结核病药物在进行临床试验。为找到对耐药株有效、见效快且副作用小的药物,患者需要全程配合治疗。比如,McHugh和他的团队正在非洲和亚洲进行测试莫西沙星抗生素的临床试验。莫西沙星多用于肺炎和皮肤感染疾病。研究者们试图使用非典型性分枝杆菌来加速对可能有效的药物的筛选程序。与结核分枝杆菌相比,非典型性分枝杆菌致病性较小且易繁殖。

WHO发布的全球结核病报告中公布的2016年全球结核病的发病情况(图片来自WHO 2017全球结核病报告)

对耐药性菌株进行精确且快速的判断也十分重要。过去5年中,研究者针对这一方面进行了大量试验。一个名为GeneXpert的试验,利用基因放大技术对结核分枝杆菌及其对利福平的耐药性进行基因测序,只需花费90分钟即可完成。这一试验获得WHO的支持,并由一些组织联合投资,不过研究者仍在寻找更简单、花费更小的方法。

在我国,结核病被定为乙类传染病。比它厉害的甲类传染病只有两种:鼠疫和霍乱。当年肆虐的SARS(严重急性呼吸综合征)和现在全世界横行的艾滋病都是和结核病一样的乙类传染病。

只有更有效的疫苗才能从根本上解决问题。“如果我们的最终目标是预防这一疾病,而不是在这些耐药性细菌的后面追赶,那我们必须对疫苗研究加大投入。”英国牛津大学的疫苗研究人员HelenMcShane说。

但其实结核杆菌并不如我们想象的,具有那么强的传播能力,它必须被包在直径小于5微米的飞沫中、同时直接进入正常人的肺泡,躲过人体呼吸道纤毛防御机制,与肺泡巨噬细胞接触,才可能达到感染效果。也就是说,只有传染性肺结核患者在咳嗽、打喷嚏、说话及吐痰时,结核菌才有机会被细小的飞沫包着飘浮到空气中。因此,单纯的肺外结核(比如,单纯的肠结核)、非活动性肺结核(潜伏感染期或病灶早已钙化)以及无传染性的活动性肺结核患者(痰培养未发现结核菌),都不具有传染性。

2008年,欧盟委员会推动结核病疫苗项目启动,它由欧洲国家、非政府组织以及私人资助者赞助。从2000年开始,社会各界的努力已经使预备疫苗数量从0增长到了12种。

结核病防治疫苗——卡介苗

McShane和她的团队是MVA85A的大功臣。MVA85A是目前临床中最高级的结核病疫苗。这一突破是在15年前McShane还是一名博士研究生时完成的。该疫苗中的病毒,可以提升充满BCG的T细胞的活性。2009年,在与南非结核病疫苗项目的合作中,McShane在南非3000名接受BCG疫苗的婴儿身上进行了第二期临床试验;2013年第一季度将得出初步结论。与此同时,她和同事也在南非和塞内加尔感染HIV的成年人身上测试疫苗的效力。

自1921年卡介苗由两位法国科学家发明问世以来,到目前为止,全球有40亿人接种了卡介苗,其中我国就有数十亿人接种。随着卡介苗的普遍接种,结核药物异烟肼、利福平的发现和使用以及卫生状况的改善,结核病的发病率和死亡率大幅度下降。

这些努力已经足够了吗?“不幸的是,远远不够。”WHO遏制结核病司的实验室、诊断和耐药性研究协调员KarinWeyer说。2013年,全球每年对结核病诊断和治疗的投入将达到48亿美元——不过到2015年,治疗和控制结核病的资金需求将达到80亿美元。2010年,WHO曾预测结核病研究资金的年需求为20亿美元,但实际投入只有6亿美元,这远远不够——经济危机也减缓了资金投入。“我们需要也希望可以持乐观的态度。”Weyer说,“但是,和HIV研究投入的资金相比,我们显得捉襟见肘。”

但遗憾的是,已经有越来越多的研究称,不同国家的卡介苗的保护效果从0%-80%不等,而且卡介苗主要针对不具备传染性的儿童结核病,对成年人的结核病则作用有限。

然而同时,细菌却没有因此停止传播。2011年12月,孟买和印度的医生报告称,12名完全耐药性结核病的病人被确诊。意大利和伊朗在几年前也有过同样的病例。不过这次,WHO进行了调查。2012年3月,WHO派遣的40名专家调查团公布结论称,并没有足够的证据证明,TDR结核病和XDR结核病有明显的差异。

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McHugh认同这一结论。他认为,随着对耐药性疾病的研究,研究者有责任将真实情况公开。“我认为科学家不能只是在实验室痴迷地作研究并且自得其乐。我们需要将所知道的告诉人们。”

卡介苗注射(图片来源于视觉中国)

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同时由于艾滋病和结核分枝杆菌耐药菌株的出现等因素,结核病发病率在近年又呈现上升趋势,由于HIV会加速人体免疫系统的崩溃,感染HIV的人患结核病的几率比未感染HIV的人会高出20到30倍,因此,结核病是HIV感染者死亡的首要因素。

结核病是由结核分枝杆菌复合群引起的慢性感染性疾病,可累及全身多器官系统,最常见的患病部位是肺脏,也可以累及肝、肾、脑、淋巴结等器官。主要的传播途径有呼吸道、消化道、皮肤和子宫,但主要是通过呼吸道。

另外,普通结核病的复苏也为耐药性结核的出现奠定了基础。耐药性的出现主要是由于病人未坚持完成整个服药疗程(药敏性结核病需服药6个月,多药耐药性结核病则需要20个月)。所以结核病仍在全球广泛流行,并成为重大的公共卫生问题和社会问题。

1882年3月24日,世界著名微生物学家、德国医学家罗伯特·科霍在德国柏林生理学会上宣布了结核菌是导致结核病的病原菌。1982年,在科霍发现结核杆菌100周年纪念日上,国际防痨和肺病联盟宣告,每年3月24日为世界结核病日,旨在全球范围内动员各级政府和公众为控制结核病而努力。

1993年4月23日,世界卫生组织宣布全球结核病进入紧急状态。同时,卡介苗主要有效成分——活的减毒牛型结核杆菌,是目前唯一一种含活细菌的常规接种用疫苗,接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力,一般90%以上的接种者会在接种局部形成溃疡,最后形成疤痕。除了局部溃疡,卡介苗还会引起淋巴结炎甚至全身播散性感染等严重的致死性不良反应,尤其是对于先天免疫缺陷的婴儿,近些年来也有不少散发婴儿接种卡介苗后死亡的案例。所以在很多发达国家,如美国、日本等,卡介苗并不作为新生儿必须接种疫苗的类型。

近年来,全世界的结核病发病率有明显的上升趋势,目前全球有近1/3的人口感染了结核菌,其中处于发病状态的大约有2000万人,每年因结核病死亡300万人,是其他传染病死亡人数的总和。中国被世界卫生组织列为全球22个结核病高负担国家之一,全国有大约5亿人感染过结核菌,结核病患者约500万人,占全球病人总数的1/4。

但目前来说,并无更为成熟有效的疫苗可以代替卡介苗,而且卡介苗在儿童感染结核杆菌后对预防结核性脑膜炎和散播性结核有75%-86%的效果,所以目前新生儿接种卡介苗仍然是我国防控结核病的措施之一。

世界卫生组织于2012年10月17日发布了《2012年全球结核病报告》,报告显示,在过去的17年里,有多达5100万结核病患者获得了治疗和医疗照顾,倘若没有采取这些防治措施,这些患者中的2000万人恐已失去生命。不过,报告也同时指出,人类战胜这一疾病的势头能否得以保持目前还难以确定,全球每年还存在14亿美元的研发资金缺口。

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接种卡介苗后所引发的“疤痕”局部不良反应

结核病的治疗

另外,随着医学的进步,肺结核已没有那么可怕。目前治疗肺结核最常用的方法就是联合用药,即用两种或两种以上的药物联用,且疗程一般为6-8个月以上,这样既可以避免或延缓耐药性菌的产生,又能提高杀菌效果。

目前我国对传染性肺结核病人提供免费检查和免费抗结核药物治疗。在合理的用药剂量、科学的用药方法、足够的疗程以及规律的早期用药等联合措施作用下,患者基本能痊愈。但对于多重耐药结核患者,即便处于传染期,我国也无法提供免费的治疗。因为使用新型抗结核药物治疗多重耐药结核,整个治疗可能要花费7-8万人民币,且最终可能也治不好。与之相矛盾的是,感染结核的人群多是低收入阶层,所以如果他们患上多重耐药结核,很可能无力医治,最终只会成为慢性传染源,所以在早期发现时,尽早治疗,按规定坚持服药对于自己和身边的人都具有重要的意义。

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生活中遇到结核病患者,如何保护?

那么作为一种三分之一的人口都曾感染过的传染病,在日常生活中,如果我们发现身边有结核病患者或者作为一名结核病患者,我们又该注意些什么或者做些什么保护自己以及身边的人呢?

首先,尽管卡介苗的效果评说不一,但数据表明卡介苗可以有效预防儿童重症结核病的发生,所以对于新生儿来说,卡介苗的接种是有必要的。

其次,房间要经常开窗、通风,尤其是人员密集的场所,比如教室、集体宿舍等。当要进入较高危险场所时,比如医院、结核科门诊,建议佩戴医用防护口罩。

另外,虽结核病是一种传染病,很多人都被感染结核菌,但被感染者一生发生结核病的几率为10%。发病与否与机体的免疫力密切相关,所以,要养成良好的生活作息习惯,做到饮食均衡,劳逸结合,保证足够的睡眠,保持愉悦的心情,增强自身免疫力。

而对于肺结核病人来说,除了在所在地结核病定点医院或结核病防治所接受规范检查和治疗外,还应该注意在传染期时尽量隔离治疗,独居一室,避免去公共场所,尤其是封闭场所。需知身体健康是会跟随自己一生的,在感染期休学或者停工也是对身边的同学或者同事负责。

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传染期的患者去公共场所时应主动佩戴口罩,要养成不随地吐痰的卫生习惯,用纸将痰包起来进行焚烧。病人咳嗽、打喷嚏时要用手帕或肘部掩住口鼻,避免直接面对他人,这些小措施都可以减少结核菌的传播。

参考资料:

1.中国结核病网(中国疾病预防控制中心·结核病预防控制中心)

2.《台湾结核病防治指南》

3.中国疾病预防控制中心

4.世界卫生组织·世界结核日

5.凤凰网新闻

出品:科普中国

制作:微生物调查局 Turboyouyou

监制:中国科学院计算机网络信息中心

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