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上海药物所PGC,模式动物研究所甘振继教授课题组在

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上海药物所PGC,模式动物研究所甘振继教授课题组在

摘要: 过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子,在能量代谢平衡中起到至关重要的作用,且PGC-1α的表达和活性异常与代谢型疾病之间存在紧密关联。发现骨骼肌中PGC-1α活性调节剂可能成为改善代谢综合症的新策略。中科院上海药物所李佳研究组联合沈竞康研究组针对PGC-1α......

我校模式动物研究所甘振继教授实验室在骨骼肌线粒体功能调节机制研究中取得重要进展,相关成果“Coupling of mitochondrial function and skeletal muscle fiber type by a miR-499/Fnip1/AMPK circuit”于2016年8月9日在线发表在国际知名学术期刊《EMBO分子医学》(EMBOMolecularMedicine)。南京大学博士研究生刘静和梁喜俊为论文共同第一作者,甘振继教授为通讯作者。

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骨骼肌是人体最大的能量代谢和内分泌性的器官,骨骼肌在正常生理和病理过程中都起着十分重要的作用。许多慢性疾病,如:肥胖症、糖尿病以及衰老等发生过程均伴随着骨骼肌功能的衰退,形成一个恶性循环,进一步加速这些疾病的发展进程。线粒体功能和肌纤维收缩是骨骼肌功能的两个决定性因素。线粒体代谢生成ATP为肌纤维收缩提供能量,两者紧密偶联,这对于骨骼肌的功能维持,尤其在应对外环境生理刺激亦或是疾病状态下,都至关重要。然而,人们对于线粒体功能和肌纤维收缩这两者精密协同偶联的分子机制还不清楚。

过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子,在能量代谢平衡中起到至关重要的作用,且PGC-1α的表达和活性异常与代谢型疾病之间存在紧密关联。发现骨骼肌中PGC-1α活性调节剂可能成为改善代谢综合症的新策略。

甘振继研究组在前期研究中,揭示了核受体-miRNA通路在肌纤维类型转换中所发挥的重要作用(Ganet al,J Clin Invest., 2013)。该研究组进一步研究发现,在肌肉发育或是肌纤维类型转换过程中,肌纤维结构基因Myh7b内含子编码的miR-499表达与线粒体功能高度正相关;通过骨骼肌特异性的转基因和基因敲除小鼠模型发现,miR-499显著增强肌肉线粒体功能,从而提高小鼠的运动耐力,降低小鼠运动后的血乳酸水平;这些作用依赖于miR-499激活其下游的线粒体功能主调控因子PGC-1a;进一步的分子细胞研究结果显示miR-499通过直接抑制Fnip1靶基因,从而激活AMPK/PGC-1a信号通路以及线粒体功能;研究还发现,miR-499通路在Duchenne肌肉萎缩症疾病模型mdx小鼠中显著下调;在mdx小鼠肌肉中重新激活miR-499不仅可以显著改善mdx小鼠的线粒体功能,而且还可以改善mdx小鼠的肌肉损伤症状,并且完全恢复mdx小鼠的运动耐力。这项研究揭示的miR-499/Fnip1/AMPK通路不但阐明了骨骼肌线粒体功能与肌纤维结构精准偶联的分子基础,还为防治肌肉线粒体代谢相关疾病提供了新的线索。

中科院上海药物所李佳研究组联合沈竞康研究组针对PGC-1α小分子调节剂进行了合作研究。建立了人PGC-1α启动子驱动的萤光素酶报告基因高通量筛选模型,通过对国家化合物样品库48000个化合物的随机筛选和数据挖掘,发现小分子化合物ZLN005能显著提高大鼠L6肌管细胞中PGC-1α的mRNA水平,并刺激L6肌管细胞对葡萄糖的摄取和对棕榈酸的氧化能力。ZLN005长期给药可显著上调自发性2型糖尿病db/db小鼠骨骼肌中PGC-1α的mRNA水平、线粒体生物合成基因的表达和线粒体数目;ZLN005慢性治疗可改善肝脏中PGC-1α的mRNA水平及肝糖异生关键基因的表达。动物体内药效学研究表明PGC-1α转录调节剂ZLN005慢性治疗可显著降低db/db小鼠的高血糖和高血脂症状、有效改善db/db小鼠的胰岛素抵抗、丙酮酸耐受以及葡萄糖耐受能力。作用机制研究表明ZLN005促进PGC-1α的mRNA水平以及下游基因的表达是依赖于转录因子MEF2以及AMPK信号通路。

研究论文链接:

该项研究成果首次证实靶向基于PGC-1α共激活因子的转录水平调节,可有效促进骨骼肌线粒体生成从而改善代谢综合症,已于2012年12月18日在线发表于美国糖尿病学会杂志Diabetes。该项研究主要由李静雅研究员的博士研究生张丽娜在李静雅研究员、李佳研究员和沈竞康研究员共同指导下完成。

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miR-499/Fnip1/AMPK通路实现肌纤维结构与线粒体功能的紧密偶联

(模式动物研究所 科学技术处)

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