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阿尔茨海默病药物治疗初现曙光,二零一二年在研药物剖判

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阿尔茨海默病药物治疗初现曙光,二零一二年在研药物剖判

摘要: 对目前世界上的药物研发状态进行调查分析之后,我们认为,答案可能是肯定的。与十三位投资分析师和专家的讨论,引领我们得到了三个关于新药在未来一年前景的战略决定。其次,生物制药正在转变为主导,这表明药物开发的过程终于赶上了基因组学革命所带来的科学进步。最后,这些化合物已经开始呈现出巨大的商业潜力,所以现......

阿尔茨海默病药物治疗初现曙光 图片 1 患者认知衰退并且大脑中淀粉样蛋白堆积是阿尔茨海默病的明显特征。

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靶向蛋白抗体历经多次失败终获成功。

制药业的“迷失十年”终于结束了吗?对目前世界上的药物研发状态进行调查分析之后,我们认为,答案可能是肯定的。

多年以来,科学家们对于阿尔茨海默病的研究一直受困于两方面。他们绞尽脑汁地试图明白患者大脑中异常积累的β淀粉样蛋白到底是发病的真正源头,还是仅仅作为疾病的一种症状。此外,由于发病机制尚不明确,科学家们对阿尔茨海默病有效治疗方法的研究一直徒劳无功。

与十三位投资分析师和专家的讨论,引领我们得到了三个关于新药在未来一年前景的战略决定。首先,纳税人和患者需要更好的治疗方案,这对研发的过程提出了要求,并且正在逐步见效,目前显现出希望的一些化合物已经更好地显示出了发展重点和临床亟待解决方案领域之间的关系。其次,生物制药正在转变为主导,这表明药物开发的过程终于赶上了基因组学革命所带来的科学进步。最后,这些化合物已经开始呈现出巨大的商业潜力,所以现在就预测“十亿美元”重磅炸弹药物的时代结束,似乎还为时过早。

近期,最新两种临床试验性药物的研究结果推动阿尔茨海默病的治疗进程。以淀粉样蛋白为靶向的药物首次显示可能对该病起作用,能延迟阿尔茨海默病发病时间。2015年阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’sAssociationInternationalConference)报告的多项研究结果肯定了在患者大脑中淀粉样蛋白沉积导致精神衰退的观点。

因此,只要有临床需要,就有收益的潜力。突出的疑问是,高收入伴随了高风险,而利润率最终能有多少?具有讽刺意味的是,即使现在所谓的研发危机已经开始消退,在研药物显示出了令人乐观的数量,该行业必须仍然面对虽然渐进的,无可避免的对质量以及价格的监管趋严。

西奈山医学院(MountSinaiSchoolofMedicineinNewYork)神经生物学家SamuelGandy表示,研究工作已在正确的方向上缓慢徐行。在历经多次的失败后,展露曙光,我们感到欢欣雀跃。但仍有许多科学家对会议上报告的小突破抱有怀疑态度,他们担心该成果能否在大型试验中也取得成功。

阿尔茨海默病:继续前行

美国礼来制药(EliLillyofIndianapolis,Indiana)表示,一项包含了440名受试者的试验中,实验性药物solanezumab能使轻度阿尔茨海默氏症患者的认知衰退减缓约30%。在18个月里,这些病人精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中患有相似水平病症的受试者在12个月中所经历的恶化程度。

如果没有一种药物真正地改变阿尔茨海默病的进展,到2020年,在美国仅照顾病人将要每年花费超过1万亿美元。去年夏天,辉瑞和强生结束了他们的合作开发bapineuzumab(已经处于临床后期阶段的靶向β-淀粉样蛋白单抗)的计划,而此前,β淀粉样蛋白是最有前途的新药物靶标,这使得bapineuzumab的失败极其令人痛心。

礼来公司此次成功可谓来之不易。2012年,该公司报告表明,连续18个月服用solanezumab的受试者和服用安慰剂的受试者之间没有出现差异。但是,当该公司重新分析此次试验数据时,却发现在试验初期,症状轻微的受试者在服用solanezumab后有所改善。礼来公司继续进行了6个月的试验,并开始给予病情加重的440名对照组成员服用solanezumab。

许多沮丧的旁观者认为,礼来的solanezumab,注定是同样的命运。虽然solanezumab不是阿尔茨海默病的救星,每个人都仍然在等待其临床三期试验疾病早期患者认知能力下降的改善效果。无论solanezumab最终能否获批,更重要的是,研究阿尔茨海默病的公司现在可以围绕礼来的研究结果来优化自己的研究计划。

礼来公司最新的研究结果表示,“较晚启动”的一组受试者服用该药物能减缓他们的认知衰退,与全程服用该药的440名受试者的认知衰退率相匹配。该试验结果表明,solanezumab针对的是阿尔茨海默病的根源。

inThought的一位主管Ben Weintraub说,“药物的获批与否并不是决定其价值的唯一因素。Solanezumab的结果有统计学显著性,虽然临床表现并不明显。但它对认知功能下降毕竟显示出了作用,而这是第一个对阿尔茨海默病表现出一线希望的药物,这非常令人兴奋。”而Bernstein Research的分析师Tim Anderson表示,虽然礼来不被大多数卖方分析师看好, 但对solanezumab的看法则存在争议——直到有更明确的研究数据出炉。

百健制药公司(Drug-makerBiogen,ofWashingtonDC)展示的研究结果表明,服用中等剂量药物aducanumab减少23位患者脑中的淀粉样蛋白,但临床益处并不具有统计学上的显着性。今年3月,该公司报告表示,27位连续一年服用高剂量药物aducanumab的患者与安慰剂组的患者相比,表现出认知衰退明显减缓,并且大脑中聚集的淀粉样蛋白也较少。

10月底,Anderson表示solanezumab最终获批的机会在40%左右。Leerink Swann的Seamus Fernandez则预测solanezumab 有30%至50%的几率在2022年达到50亿美元的销售额。

考虑到临床试验的规模相对较小,专家们虽然对这些研究成果表示欢迎,但仍持保留态度。不过,礼来公司阿尔茨海默病研究员EricSiemers则表示这还是很有希望的,药物solanezumab取得成功令人感到惊喜,至少给减缓病情的发展带来了曙光。

阿尔茨海默病协会的William Thies说:“阿尔茨海默病影响的是人体内最复杂的器官和最复杂的功能。研究界的共识是调和期望,继续推动政府增加早期阶段的研究资助。”防治阿尔茨海默病将需要多方面的方法并跨越多个领域,Poliwogg投资咨询部的总裁Les Funtleyder说,“问题是,我们对疾病的病因所知甚少,而当你还不能在体内确定该疾病的病因时,要找到一种新的药物是特别难的。”

2013年,礼来启动一项更大规模的solanezumab3期试验,招募2100位出现轻微症状并且大脑出现淀粉样蛋白堆积的阿尔茨海默病患者。该项研究计划于2016年10月结束。2014年12月,百健公司启动一项包括2700名受试者的3期试验,并将持续18个月。

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南加州大学(theUniversityofSouthernCaliforniainLosAngeles)阿尔茨海默病研究员LonSchneider提出质疑,在未得到试验药物和“淀粉样蛋白假设”验证前,启动大型试验的决定是否合理。他表示,为何有如此多的抗体出现,迄今为止却没有一种被确认有效。他也注意到,如饮食和锻炼等行为干预措施对阿尔茨海默病起减缓作用,其程度与药物治疗相当(A.M.ClarfeldandT.DwolatzkyJAMAIntern.Med.173,901–902;2013)。

但并非每一位科学家都赞同这一观点。华盛顿大学圣路易斯分校(WashingtonUniversityinSt.Louis,Missouri)神经生物学家RandallBateman认为,现在是大胆前进的时候了,从人类遭受痛苦的角度看来,发展停滞不前的代价远比冒险前进所付出的昂贵。

Bateman正负责一项试验,对18岁至80岁之间的160个人测试礼来公司的solanezumab和罗氏公司(RocheofBasel,Switzerland)的ganetenerumab药物。这160位受试者都有阿尔茨海默病的遗传风险,但并没有症状。该试验试图确定在大脑受损前,通过破坏淀粉样蛋白能否预防疾病的发生。该病对大脑的损伤延续数十年(R.J.Batemanetal.N.Engl.J.Med.367,895–804;2012),而很多阿尔茨海默病研究员怀疑,抗体试验的失败可能由于他们开始治疗的时间太晚。

礼来公司的研究结果验证了这项假说,只有轻微症状的患者受益于solanezumab的药物治疗。贝纳老年痴呆症研究院所(BannerAlzheimer’sInstituteinPhoenix,Arizona)执行官EricReiman指出,最新研究结果首次表明了减缓淀粉样蛋白的沉积能有效减缓认知能力的衰退。

这点对于该药最终能否上市是非常重要的。因为美国食品和药物管理局(theUSFoodandDrugAdministration)声明如果没有足够证据证明阻止淀粉样蛋白沉积的药物具有临床益处,他们是不会通过药物审核的。Renman曾负责罗氏抗体药物crenezumab临床试验,但在大规模试验中以失败告终。他表示,如果一家制药公司能证明淀粉样蛋白沉积和阿尔茨海默病的发展相关,那么其他公司也会受益。

Gandy表示,如果该药物最终在大规模预防性试验中失利,那么对于整个阿尔茨海默病的研究来说,将是一个很大的挫折。现阶段最主要的问题在于减缓淀粉样蛋白沉积药物背后的机制仍相当模糊。尽管如此,至少仍有三家公司正尝试研发新的治疗方案,包括靶向晚期阿尔茨海默病破坏脑神经元的tau蛋白的抗体药物。

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