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快要成为数十亿元重磅炸弹的抗心衰药物【澳门威斯尼总网站】,分析展现诺华公司新药LCZ696可退换心衰病程

摘要: 目前,它最畅销的降压药代文正面临着仿制药竞争,而扩血管新药 serelaxin 在美国和欧洲审批时遇到了阻力,抗心衰新药 LCZ-696在公布了令人振奋的临床研究结果后,预计会成为数十亿美元的重磅炸弹。与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂依那普利正面临着仿制药竞争,而扩血管新药 serelaxin 在美国和欧洲审批时遇到了阻力,抗心衰新药 LCZ-696在公布了令人振奋的临床研究结果后,预计会成为数十亿美元的重磅炸弹。

摘要: 来自 PARADIGM-HF 研究的最新数据显示,在射血分数降低的心衰患者中,与依那普利相比,LCZ696 可减少猝死率、急诊率、住院率、恶化症状及对强化治疗的需求。患者及医生对疾病严重度的评估结果同样显示,LCZ696 的疗效显著优于依那普利。从对某些心脏生物标志物的作用结果来看,相比依那普利,LCZ696 减少了......

与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂依那普利相比,LCZ-696 不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一,还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率。LCZ-696 一旦获批,就可能成为抗心衰治疗的首选药物,一些分析师预测其金额将高达 100 亿美元。

专题推荐:临床快报药市动态违法广告医保动态药品价格流感疫情保健常识妇科课堂医改动态 来自 PARADIGM-HF 研究的最新数据显示,在射血分数降低的心衰患者中,与依那普利相比,LCZ696 可减少猝死率、急诊率、住院率、恶化症状及对强化治疗的需求。 患者及医生对疾病严重度的评估结果同样显示,LCZ696 的疗效显著优于依那普利。 从对某些心脏生物标志物的作用结果来看,相比依那普利,LCZ696 减少了心脏压力和损害。 心衰具有高度致衰性且致死率较高 -- 高达半数的心血管原因死亡患者因心脏骤停而突然死亡,根本来不及医疗干预。 最新数据显示,诺华公司用于射血分数降低的心衰患者的试验性新药 LCZ696 可潜在改变心衰病程。2014年8月,诺华公司宣布了具有里程碑意义的 PARADIGM-HF 试验的重大结果:在数个关键终点,LCZ696 显著优于 ACE 抑制剂依那普利,包括显著降低心血管死亡风险或心衰住院率。 这些最新分析在2014年美国心脏协会科学大会上首次披露,并以论文形式同时发表于《循环》杂志。分析显示,相比依那普利,LCZ696 可显著: 使猝死风险降低20%[2] -- 在 HFrEF 患者中,45%的心血管死亡及36%的全因死亡为猝死性。 使首次和后续 HFrEF 住院率分别降低21%和23%。 使心血管原因或任何原因所致住院率均降低16%。 使在家加强治疗的几率降低16%。 使症状急剧恶化所致急诊率降低30%。 在住院情况下,LCZ696 组患者与依那普利组患者接受治疗的时间基本相同,但 LCZ696 组患者在重症监护室接受加强治疗的时间比依那普利组少18%,并且需要使用静脉药物帮助心脏泵血的几率比依那普利组少31%。患者用药后的感受及医生对疾病严重度的评估报告均显示,LCZ696 显示优于依那普利。 诺华制药全球负责人 David Epstein 表示,“这些结果提供了强有力的证据,与依那普利相比,LCZ696 不仅能够降低死亡或住院风险,还能够降低或减缓心脏功能衰竭速度,潜在改变疾病进展,为数百万 HFrEF 患者提供了希望。” 对反映心脏病进展和风险的心脏生物标志物进行分析显示,LCZ696 组这些物质的水平始终低于依那普利组,反映出心脏压力和后续损害降低。 LCZ696 是一种每天使用2次的治疗心衰的试验性片剂,可在增强心脏的保护性神经激素系统的同时抑制有害的系统。现有的HFrEF药物只能阻断有害的作用,死亡率仍非常高,50%的患者在诊断心衰5年内死亡。 诺华计划在2014年底向美国 FDA 和2015年初向欧盟递交上市许可申请材料。LCZ696 目前尚未在中国获得批准。 治疗心衰的药物 LCZ696 LCZ696 为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,具有独特的作用模式,可减少对衰竭心脏的压力[4],[9]。LCZ696 可增强机体对抗心衰的自然防御力,同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平,并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。 心衰是一种危及生命的致衰性疾病,患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身,呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现,并逐渐加重,明显影响生活质量。 心衰是一个重要且日益严峻的公共卫生问题,亟需新型治疗药物。全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元,其中住院费用占治疗费用的60~70%。 PARADIGM-HF 研究 PARADIGM-HF 是一项随机双盲III期研究,旨在评估 LCZ696 与依那普利在8,442例 HFrEF 患者中的有效性和安全性[7]。基线特征显示入组患者为 NYHA 心功能II~IV级的典型射血分数降低的心衰患者[8]。PARADIGM-HF 试验设计的宗旨是观察 LCZ696 与依那普利相比,是否能够降低至少15%的心血管死亡率[5]。患者在现有最优治疗方案的基础上接受 LCZ696 治疗或依那普利治疗。试验的主要终点是是至出现首例心血管疾病死亡病例或心衰住院病例的时间。这项研究是目前为止最大型的心衰研究。 医学百科App—医学基础知识学习工具

心力衰竭和 LCZ-696 开发

心力衰竭是一种令人衰弱的致命性疾病,它使心脏不能泵出足够的血液供应全身,由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状,显着影响患者的生活质量。仅在美国,就有超过 500 万患者,预计到 2030 年,发病率增长 50%,发病人数超过 800 万人。

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统是射血分数降低心衰 (HFrEF)患者的有效治疗靶点,该类患者心肌不能有效收缩。尽管使用 RASS 阻断剂,如 ACEI、ARB 和β阻滞剂能够改善生存,但是仍有 50% 的患者在确诊后 5 年内死亡。对于射血分数保留心衰(HFpEF) 患者来说,目前还没有降低发病率和死亡率的治疗方法。

因此,新的心衰治疗方法能够满足临床未满足的需求。全球每年因为心衰损失的费用超过 1000 亿美元,其中 60-70% 都用于住院治疗。

RAAS 阻断是治疗心衰的一种方法,增强利钠肽系统是另一种良策,二者均为心衰的治疗策略。LCZ-696 是第一个血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂 sacubitril 阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益,同时缬沙坦靶向血管紧张素受体。

LCZ-696 对生存率和其他的影响

2014 年 11 月,LCZ-696 最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF 研究公布。该研究纳入 8000 多例 HFrEF 患者,对比了 LCZ-696 和 ACEI 依那普利两个治疗方案。研究于 2014 年 3 月初停止,结果显示,针对院外治疗患者,LCZ-696 组比依那普利组生存期更长。2014 年 8 月,该研究的最新数据显示,LCZ-696 表现出令人振奋的结果。

与依那普利相比,LCZ-696 使猝死率降低了 20%,心衰住院风险降低了 21%,全因死亡率降低了 16%。同时,还使重症监护治疗的需求降低了 16%,使因急症恶化而必须急诊治疗的需求降低了 30%。

当入院治疗时,LCZ-696 组和依那普利组患者住院时间一样,但是 LCZ-696 组需要重症监护的时间缩短了 18%,同时需要静脉注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了 31%。

根据疾病的严重程度和恢复程度,医生和患者对 LCZ-696 的评价都比依那普利好;同时,与依那普利相比,LCZ-696 能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低。以上结果表明,LCZ-696 有望改善 HFrEF 患者的疾病进程。

LCZ-696 接下来的计划

诺华公司计划将于 2014 年底和 2015 年初分别向美国和欧盟提交注册申请,并期望在 2015 年底获得 FDA 的决策。根据 Thomson Reuters for Competitive Intelligence,分析师预测 LCZ-696 可能在 2015 年获批上市,同年销售金额预计为 1.10 亿美元,2019 年有望达到 34.29 亿美元。

但是,以上预测还只是基于 PARADIGM-HF 研究中 HFrEF 适应症的预测,诺华已于近期开始启动 PARAGON –HF 中 HFpEF 适应症的研究。HFpEF 适应症预计将于 2018 年初提交,因为该患者人群尚无有效治疗方法,所以如果试验数据乐观,预测销售金额仍会增加。此外,诺华公司正在亚洲开发高血压适应症,并计划于 2014 年在日本申请。

LCZ-696 面临的挑战

LCZ-696 是否能够临床广泛应用?价格是决定因素之一,因为它要取代已有的、价格便宜的仿制药。在 PARADIGM-HF 研究中,对照药物是依那普利,该药的月治疗费用仅为 4 美元。相比之下,LCZ-696 预期日治疗费用为 7-8 美元,月治疗费用将大于 200 美元。

随着医保控费的压力逐渐加大,支付方可能会拒绝为 LCZ-696 买单。但另一方面,LCZ-696 有机会显着降低经治患者的治疗费用,通过更少的住院治疗、急诊救助以及重症监护治疗。

心血管市场也有新药正在进展,比如 PCSK 9 抑制剂 evolocumab 和 alirocumab,它们在降低“坏的”LDL-c 方面喜人的疗效使之被誉为降胆固醇药物的重磅炸弹。尽管 PCSK 9 抑制剂的适应症并不是治疗心衰,但它们的靶标是心衰的内在原因——导致冠状动脉疾病的胆固醇沉积。因此,它们与 LCZ-696 存在竞争关系。

还需要考虑的一个问题是安全性。基于同时抑制脑啡肽酶和 ACE 双重作用机制,百时美施贵宝曾开发过 omapatrilat。尽管 omapatrilat 被证实能够改善发病率和死亡率,但是它因严重增加血管性水肿的风险而导致退市。

截至目前,LCZ-696 的耐受性良好,与依那普利相比,未增加严重血管性水肿。LCZ-696 组出现较频繁的低血压发作,但未导致比依那普利组更多的停药。

小结

HF包括 HFrEF 和 HFpEF,是一个巨大的、临床治疗需求未满足的治疗领域,LCZ-696 将是一个值得关注的新药。正如诺华制药相关负责人 David Epstein 所说,对于心衰患者,该药能够“降低或延缓心脏功能的下降,有望改变患者的疾病进展”。

LCZ-696 在最重要的心血管数据——心血管死亡率方面有不俗表现;同时,与标准治疗相比,它不仅使死亡率降低五分之一,还在其他方面有显着改善,比如住院治疗。尽管未来价格仍有争议,但它仍有可能对卫生服务系统产生显着的经济影响。随着这个可能成为数十亿美元重磅炸弹药物 HFrEF 适应症的预期申请,HFpEF 适应症的申请也即将进行。

David Epstein 指出,诺华正在期盼“这个公司有史以来最振奋人心的新药上市”。虽然还有待监管机构和保险公司的建议,但是 LCZ-696 看起来的确前景乐观。

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